Alcaptonuria
| Alcaptonuria | |
|---|---|
| Malattia rara | |
| Cod. esenz. SSN | RCG040 |
| Specialit� | endocrinologia |
| Classificazione e risorse esterne (EN) | |
| ICD-9-CM | 270.2 |
| OMIM | 203500 |
| MeSH | D000474 |
| MedlinePlus | 001200 |
| eMedicine | 941530 |
| GeneReviews | Panoramica |
L'alcaptonuria � una rara malattia genetica che coinvolge il metabolismo della fenilalanina e della tirosina. Ha una trasmissione autosomica recessiva ed � caratterizzata da un difetto nella funzione dell'enzima omogentisato 1,2-diossigenasi, cui consegue l'accumulo nel sangue e nelle urine dell'ossido dell'acido omogentisico, detto alcaptone. Questo metabolita della tirosina pu� causare un danno articolare, che pu� condurre all'osteoartrosi, cardiaco, specialmente di tipo valvolare, e renale, con la formazione di calcoli[1].
Epidemiologia e storia
[modifica | modifica wikitesto]L'alcaptonuria � una delle quattro malattie descritte da Archibald Edward Garrod caratterizzate dall'accumulo di intermedi dovuti a deficienze del metabolismo. Egli evidenzi� la relazione tra l'ocronosi e l'accumulo di alcaptone nel 1902[2] e riport� i suoi studi in una lettura al Royal College of Physicians di Londra nel 1908[3]. La dimostrazione dell'implicazione della omogentisato 1,2-diossigenasi nella patogenesi della malattia fu riportata in uno studio del 1958[4], mentre l'origine genetica venne dimostrata nel 1996[4].
La malattia � pi� comune in Repubblica Dominicana e in Slovacchia rispetto ad altri paesi[5][6]. L'esatta prevalenza nel primo non � conosciuta[6], mentre in Slovacchia � pari a una ogni 19.000 persone, a fronte di una prevalenza negli altri paesi stimata tra 1 ogni 100.000 e 1 ogni 250.000 abitanti[5].
Fisiopatologia
[modifica | modifica wikitesto]L'acido omogentisico � un intermedio del metabolismo della tirosina, un aminoacido, metabolizzato a livello del fegato ad acido 4-maleilacetoacetico per mezzo dell'enzima omogentisato 1,2-diossigenasi (HGD). L'alcaptonuria � caratterizzata dalla presenza di due geni anomali che codificano per l'enzima in questione, ereditati ciascuno da un genitore; di queste mutazioni genetiche sono state identificate numerose varianti[1].
Il fatto che in un paziente, che vada incontro a un trapianto di fegato per motivi non correlati, l'alcaptonuria si risolva e le manifestazioni articolari si stabilizzino dopo il trapianto, conferma che � il fegato l'organo principale in cui avviene la produzione di acido omogentisico in corso di malattia[7].
Clinica
[modifica | modifica wikitesto]Segni e sintomi
[modifica | modifica wikitesto]L'alcaptonuria � spesso asintomatica. Tuttavia la sclera dell'occhio appare spesso pigmentata, soprattutto nei soggetti anziani[1], e la pelle pu� risultare pi� scura nelle parti esposte alla luce solare e intorno alle ghiandole sudoripare, con il sudore che pu� risultare color marrone. Le urine generalmente si scuriscono dopo la raccolta, specialmente nel caso siano esposte all'aria aperta, se lasciate cos� per un sufficiente periodo di tempo. Episodi di calcolosi renale sono comuni e si manifestano in circa un quarto dei pazienti[1].
Le manifestazioni cliniche principali della malattia sono conseguenza dell'accumulo di acido omogentisico nei tessuti. A livello delle articolazioni, soprattutto della colonna vertebrale, il danno alla cartilagine si manifesta con dolore, localizzato soprattutto al fondoschiena, e spesso si manifesta in giovane et�. Il danno si pu� localizzare anche a livello delle articolazioni dell'anca e della spalla, tanto che pu� rendersi necessario l'impianto di una protesi a un'et� relativamente precoce[1].
Una complicanza relativamente frequente dell'alcaptonuria � l'instaurarsi di una valvulopatia, con calcificazioni e insufficienza soprattutto a carico della valvola aortica e della valvola mitrale, che in certi casi pu� essere tanto grave da rendere necessario un intervento chirurgico di sostituzione valvolare. Inoltre, in certi casi, possono risultare accelerati i processi patogenetici della coronaropatia[1].
Un carattere distintivo della malattia � che il cerume, una volta esposto all'aria, cambia di colore a causa dell'accumulo di acido omogentisico, tipicamente verso il nero o il rosso in relazione alla dieta del paziente[8].
Esami di laboratorio e strumentali
[modifica | modifica wikitesto]La diagnosi di alcaptonuria pu� essere effettuata tramite cromatografia su carta o cromatografia su strato sottile, utilizzando egualmente il sangue o l'urina. Nei soggetti sani l'acido omogentisico � assente, mentre nei soggetti affetti i livelli plasmatici risultano mediamente intorno a 6.6 �g/ml e i livelli urinari risultano mediamente 3.12 mmol per ogni mmol di creatinina[1].
Trattamento
[modifica | modifica wikitesto]Non esistono trattamenti che abbiano inequivocabilmente dimostrato di ridurre il rischio delle complicanze dell'alcaptonuria. Tra le terapie normalmente prescritte sono compresi acido ascorbico ad alte dosi e restrizioni dietetiche per i cibi ad alto contenuto di fenilalanina e tirosina. Le restrizioni dietetiche si sono dimostrate efficaci nei bambini, mentre non sono stati dimostrati reali benefici nell'individuo adulto[9].
Il nitisinone, utilizzato come erbicida, inibisce la 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi, l'enzima che genera acido omogentisico dall'acido 4-idrossifenilpiruvico, riducendo i livelli totali del metabolita nel sangue. L'effetto collaterale principale del farmaco � l'irritazione della cornea, tuttavia si ipotizza possa favorire il manifestarsi dei sintomi della tirosinemia di III tipo a causa dell'accumulo di tirosina e altri intermedi[10].
Note
[modifica | modifica wikitesto]- ^ a b c d e f g Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MB, et al., Natural history of alkaptonuria, in New England Journal Medicine, vol. 347, n. 26, 2002, pp. 2111-21, DOI:10.1056/NEJMoa021736, PMID 12501223. URL consultato il 12 aprile 2012 (archiviato dall'url originale il 5 gennaio 2010).
- ^ Garrod AE, The incidence of alkaptonuria: a study in clinical individuality, in Lancet, vol. 2, n. 4137, 1902, pp. 1616-1620, DOI:10.1016/S0140-6736(01)41972-6. Reproduced in Garrod AE, The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. 1902 classical article, in Yale Journal of Biology and Medicine, vol. 75, n. 4, 2002, pp. 221-31, PMC 2588790, PMID 12784973.
- ^ Garrod AE, The Croonian lectures on inborn errors of metabolism: lecture II: alkaptonuria, in Lancet, vol. 2, n. 3, 1908, pp. 73-79, PMID 20992918.
- ^ a b La Du BN, Zannoni VG, Laster L, Seegmiller JE, The nature of the defect in tyrosine metabolism in alcaptonuria (PDF), in Journal of Biological Chemistry, vol. 230, n. 1, 1� gennaio 1958, pp. 251-60, PMID 13502394. URL consultato il 12 aprile 2012 (archiviato dall'url originale il 31 maggio 2008).
- ^ a b Zatkov� A, de Bernab� DB, Pol�kov� H, et al., High Frequency of Alkaptonuria in Slovakia: Evidence for the Appearance of Multiple Mutations in HGO Involving Different Mutational Hot Spots, in American Journal of Human Genetics, vol. 67, n. 5, 2000, pp. 1333-9, DOI:10.1016/S0002-9297(07)62964-4, PMC 1288576, PMID 11017803.
- ^ a b Milch RA, Studies of Alcaptonuria: Inheritance of 47 Cases in Eight Highly Inter-related Dominican Kindreds, in Am. J. Hum. Genet., vol. 12, n. 1, 1960, pp. 76-85, PMC 1932065, PMID 17948450.
- ^ Kobak AC, Oder G, Kobak S, Argin M, Inal V, Ochronotic arthropathy: disappearance of alkaptonuria after liver transplantation for hepatitis B-related cirrhosis, in Journal of Clinical Rheumatology, vol. 11, n. 6, 2005, pp. 323-5, DOI:10.1097/01.rhu.0000191157.25894.55, PMID 16371803.
- ^ Srsen S, Dark pigmentation of ear cerumen in alkaptonuria, in Lancet, vol. 2, n. 8089, 1978, p. 577, DOI:10.1016/S0140-6736(78)92912-4, PMID 79943.
- ^ de Haas V, Carbasius Weber EC, de Klerk JB, et al., The success of dietary protein restriction in alkaptonuria patients is age-dependent, in Journal of Inherited Metabolic Disease, vol. 21, n. 8, 1998, pp. 791-8, DOI:10.1023/A:1005410416482, PMID 9870204.
- ^ Suwannarat P, O'Brien K, Perry MB, et al., Use of nitisinone in patients with alkaptonuria, in Metabolism: Clinical and Experimental, vol. 54, n. 6, 2005, pp. 719-28, DOI:10.1016/j.metabol.2004.12.017, PMID 15931605.
Voci correlate
[modifica | modifica wikitesto]Altri progetti
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Collegamenti esterni
[modifica | modifica wikitesto]- (EN) alkaptonuria, su Enciclopedia Britannica, Encyclop�dia Britannica, Inc.
