Trombina
A trombina ou factor IIa de coagulaci�n (N�mero EC: 3.4.21.5), � un encima do tipo das serina proteases que nos humanos est� codificado no xene F2 do cromosoma 11[2], que interv�n na coagulaci�n do sangue. Tam�n se lle ten chamado entre outros cos seguintes nomes: fibrinoxenase, trombase, trombina-C, tropostasina, factor II de coagulaci�n sangu�nea activado, factor IIA de coagulaci�n sangu�nea, factor IIa, trombina E, beta-trombina, gamma-trombina.[3][4] O precursor inmediato da trombina � a protrombina. A protrombina (ou factor II de coagulaci�n) sofre unha clivaxe ou corte proteol�tico orixinando a trombina na ferbenza da coagulaci�n sang�inea, a cal finalmente det�n ou reduce a perda de sangue nas hemorraxias. A trombina � s�a vez act�a como unha serina protease que converte o fibrin�xeno soluble en fibras insolubles de fibrina, e cataliza moitas outras reacci�ns relacionadas coa coagulaci�n.
Historia
[editar | editar a fonte]Despois da descrici�n do fibrin�xeno e a fibrina, o m�dico Alexander Schmidt hipotetizou a existencia dun encima que convert�a o fibrin�xeno en fibrina en 1872.[5] El propuxo o nome de trombina para este encima, e protrombina para o seu precursor.
Fisiolox�a
[editar | editar a fonte]S�ntese
[editar | editar a fonte]A trombina prod�cese por clivaxe encim�tico de dous sitios no seu precursor protrombina realizada polo factor X activado (Xa). A actividade do factor Xa est� moi potenciada pola uni�n ao factor V (Va), o que se denomina o complexo protrombinase. A protrombina prod�cese no f�gado e � modificada postraducionalmente nunha reacci�n dependente da vitamina K que converte dez residuos de �cido glut�mico que forman parte da protrombina en �cido gamma-carboxiglut�mico (Gla). En presenza de calcio, os residuos de Gla promoven a uni�n da protrombina �s bicapas de fosfol�pidos (ver a figura). A deficiencia en vitamina K ou a administraci�n do anticoagulante warfarina inhibe a produci�n de residuos de �cido gamma-carboxiglut�mico, o que fai m�is lenta a activaci�n da fervenza de coagulaci�n.
Nos humanos adultos, o nivel normal en sangue de actividade de antitrombina � de arredor de 1,1 unidades/mL. Os niveis nos neonatos de trombina aumentan de forma constante a partir do nacemento ata atinxir os niveis do adulto, desde un nivel de arredor 0,5 unidades/mL que se ten 1 d�a despois do nacemento, ata un nivel de arredor de 0,9 unidades/mL despois de 6 meses de vida.[6]
Mecanismo de acci�n
[editar | editar a fonte]Na v�a de coagulaci�n do sangue, a trombina act�a convertendo o factor XI en XIa, o VIII en VIIIa, o V en Va, e o fibrin�xeno en fibrina.
O factor XIIIa � unha transglutaminase que cataliza a formaci�n de enlaces covalentes entre residuos de lisina e glutamina da fibrina. Os enlaces covalentes incrementan a estabilidade do co�gulo de fibrina. A trombina interacciona coa trombomodulina.[7][8]
Como parte da s�a actividade na fervenza de coagulaci�n, a trombina tam�n promove a activaci�n e agregaci�n das plaquetas por medio da activaci�n dos receptores activados por protease da membrana plasm�tica da plaqueta.
Retroalimentaci�n negativa
[editar | editar a fonte]A trombina unida � trombomodulina activa a prote�na C, un inhibidor da fervenza de coagulaci�n. A activaci�n da prote�na C � moi amplificada despois da uni�n da trombina � trombomodulina. A trombomodulina � unha prote�na integral de membrana expresada polas c�lulas endoteliais. A prote�na C activada inactiva os factores Va e VIIIa. A uni�n da prote�na C activada � prote�na S orixina un pequeno incremento na s�a actividade. A trombina � tam�n inactivada pola antitrombina, un inhibidor de serina proteases.
Prote�na
[editar | editar a fonte]O peso molecular da protrombina � de aproximadamente 72.000 Da. O dominio catal�tico � liberado do fragmento de protrombina 1.2 para crear o encima activo trombina, que ten un peso molecular de s� 36.000 Da.
Xene
[editar | editar a fonte]O xene da trombina (ou m�is exactamente da protrombina) est� localizado no cromosoma 11 humano (11p11-q12).[3]
Hai uns 30 grupos �tnicos no mundo que presentan deficiencia conx�nita de factor II,[10] o cal non deber�a confundirse coa mutaci�n protrombina G20210A, que tam�n se chama mutaci�n do factor II. A mutaci�n protrombina G20210A � conx�nita.[11]
A protrombina G20210A non est� xeralmente acompa�ada por mutaci�ns noutros factores (o m�is com�n � o factor V de Leiden). O xene pode ser herdado en heterocigose (unha copia), ou m�is raramente, en homocigose (d�as copias), e non est� relacionado co sexo ou o tipo sangu�neo. Cando a mutaci�n est� en homocigose o risco de trombose increm�ntase m�is que cando est� en heterocigose, pero o incremento relativo do risco non est� ben documentado. Outros riscos potenciais de trombose, como os contraceptivos orais poden ser aditivos. A relaci�n da que unha vez se informou entre a enfermidade intestinal inflamatoria (como a enfermidade de Crohn ou a colite ulcerosa) e a mutaci�n protrombina G20210A ou factor V de Leiden foi contradita por investigaci�ns posteriores.[12]
Papel en enfermidades
[editar | editar a fonte]A activaci�n da protrombina � crucial na coagulaci�n fisiol�xica e na patol�xica. Describ�ronse varias enfermidades raras que implican � protrombina (por exemplo, hipoprotrombinemia). Os autoanticorpos antiprotrombina en casos de autoinmunidade pode ser un factor na formaci�n do lupus anticoagulante tam�n co�ecido como (s�ndrome antifosfol�pido). A hiperprotrombinemia pode ser causada pola mutaci�n G20210A.
A trombina, un potente vasoconstritor e mit�xeno, est� implicada como un importante factor no vasoespasmo nas hemorraxias subaracnoides. O sangue dun aneurisma cerebral roto coagula arredor dunha arteria cerebral, liberando trombina. Isto pode inducir un estreitamento agudo e prolongado do vaso sangu�neo, que pode orixinar unha isquemia cerebral e accidente cerebrovascular.
Al�n deste papel chave no proceso din�mico da formaci�n de trombos, a trombina ten un car�cter acusadamente proinflamatorio, o cal pode influenciar o comezo da progresi�n da aterosclerose. A trombina, actuando por medio dos seus receptores de membrana espec�ficos (receptores activados por protease: PAR-1, PAR-3 e PAR-4), que se expresan abundantemente na parede de todos os vasos arteriais, ten o potencial de exercer acci�ns proaterox�nicas como a inflamaci�n, recrutamento de leucocitos na placa ateroscler�tica, aumento do estr�s oxidativo, migraci�n e proliferaci�n das c�lulas musculares lisas vasculares, apoptose e anxiox�nese.[13][14][15]
Aplicaci�ns
[editar | editar a fonte]Ferramenta de investigaci�n
[editar | editar a fonte]Debido � s�a grande especificidade proteol�tica, a trombina � unha valiosa ferramenta bioqu�mica. O sitio de clivaxe sobre o que act�a a trombina (Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser) incl�ese con frecuencia en rexi�ns espazadoras de constructos de prote�nas de fusi�n recombinantes (prote�nas obtidas a partir da fusi�n de dous xenes feita pola tecnolox�a do ADN recombinante). Despois de purificar a prote�na de fusi�n, a trombina pode utilizarse para facer unha clivaxe selectiva entre os residuos de arxinina e glicina do sitio de clivaxe, eliminando de forma efectiva a etiqueta de purificaci�n da prote�na que interesa cun alto grao de especificidade.
Medicina e cirurx�a
[editar | editar a fonte]O concentrado de complexo de protrombina e o plasma conxelado fresco son preparaci�ns de factores de coagulaci�n ricos en protrombina que poden utilizarse para corrixir deficiencias de protrombina (xeralmente debidas a tratamentos con medicamentos). As indicaci�ns incl�en as hemorraxias intratables debidas � warfarina.
A manipulaci�n da protrombina � fundamental para o modo de acci�n da maior�a dos anticoagulantes. A warfarina e as drogas relacionadas inhiben a carboxilaci�n dependente de vitamina K de varios factores de coagulaci�n, como a protrombina. A heparina incrementa a afinidade da antitrombina pola trombina (igual que o factor Xa). Unha nova clase de f�rmacos chamados inhibidores da trombina directos, inhiben directamente a trombina ao unirse ao seu sitio activo.
A trombina recombinante est� dispo�ible en forma de po que se dil�e en auga. Pode aplicarse topicamente durante a cirurx�a e axuda � hemostase. Pode ser �til para controlar hemorraxias menores en capilares e pequenas v�nulas, pero non � efectiva nin est� indicada para hemorraxias masivas arteriais.[16][17][18]
O tempo de protrombina util�zase para medir o estado da v�a extr�nseca de coagulaci�n do sangue. �sase para determinar as doses de warfarina, danos hep�ticos ou o status de vitamina K. Mide o tempo en que o plasma sanguíneo tarda en coagular despois de engadir diversos aditivos (citrato, calcio, factor III).
Produción de alimentos
[editar | editar a fonte]Comercializáronse preparados de trombina (marca Fibrimex) que se usan como axente abrandador de carne. Esta trombina deriva de sangue bovino ou porcino.[19] Pode utilizarse para preparar carne reconstituída con distintas partes do músculo ou mesturando carnes de distintos animais eficazmente,[20] ata o punto de que o consumidor podería non poder distinguir esta carne reconstituída da normal.[19]
Notas
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- ↑ "Welcome to Fibrimex". Fibrimex website. FX Technology. Arquivado dende o orixinal o 05 de xaneiro de 2019. Consultado o 2010-10-17.
Véxase tamén
[editar | editar a fonte]Outros artigos
[editar | editar a fonte]Bibliografía
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ligazóns externas
[editar | editar a fonte]- The MEROPS online database for peptidases and their inhibitors: S01.217 Arquivado 19 de setembro de 2019 en Wayback Machine.
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Prothrombin Thrombophilia
- [1] Anti-coagulation & proteases by The Proteolysis Map-animation
- [2] PMAP: The Proteolysis Map/Thrombin
- Thrombin: RCSB PDB Molecule of the MonthArquivado 05 de outubro de 2013 en Wayback Machine.