Saltar ao contido

Trombina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
Estrutura da trombina humana en complexo co inhibidor hirudina.[1]
Papel da trombina na fervenza da coagulaci�n do sangue. A trombina act�a convertendo o factor XI en XIa, o VIII en VIIIa, o V en Va, e o fibrin�xeno en fibrina. Ademais, a trombina promove a activaci�n e agregaci�n das plaquetas por medio da activaci�n de receptores activados por protease da membrana plasm�tica da plaqueta. A trombina tam�n pasa � v�a da prote�na C convertendo a prote�na C en APC, a cal � s�a vez converte o factor V en Vi, e o VIIIa en VIIIi, e finalmente a APC activa a PAR-1 e EPCR.

A trombina ou factor IIa de coagulaci�n (N�mero EC: 3.4.21.5), � un encima do tipo das serina proteases que nos humanos est� codificado no xene F2 do cromosoma 11[2], que interv�n na coagulaci�n do sangue. Tam�n se lle ten chamado entre outros cos seguintes nomes: fibrinoxenase, trombase, trombina-C, tropostasina, factor II de coagulaci�n sangu�nea activado, factor IIA de coagulaci�n sangu�nea, factor IIa, trombina E, beta-trombina, gamma-trombina.[3][4] O precursor inmediato da trombina � a protrombina. A protrombina (ou factor II de coagulaci�n) sofre unha clivaxe ou corte proteol�tico orixinando a trombina na ferbenza da coagulaci�n sang�inea, a cal finalmente det�n ou reduce a perda de sangue nas hemorraxias. A trombina � s�a vez act�a como unha serina protease que converte o fibrin�xeno soluble en fibras insolubles de fibrina, e cataliza moitas outras reacci�ns relacionadas coa coagulaci�n.

Historia

[editar | editar a fonte]

Despois da descrici�n do fibrin�xeno e a fibrina, o m�dico Alexander Schmidt hipotetizou a existencia dun encima que convert�a o fibrin�xeno en fibrina en 1872.[5] El propuxo o nome de trombina para este encima, e protrombina para o seu precursor.

Fisiolox�a

[editar | editar a fonte]

S�ntese

[editar | editar a fonte]

A trombina prod�cese por clivaxe encim�tico de dous sitios no seu precursor protrombina realizada polo factor X activado (Xa). A actividade do factor Xa est� moi potenciada pola uni�n ao factor V (Va), o que se denomina o complexo protrombinase. A protrombina prod�cese no f�gado e � modificada postraducionalmente nunha reacci�n dependente da vitamina K que converte dez residuos de �cido glut�mico que forman parte da protrombina en �cido gamma-carboxiglut�mico (Gla). En presenza de calcio, os residuos de Gla promoven a uni�n da protrombina �s bicapas de fosfol�pidos (ver a figura). A deficiencia en vitamina K ou a administraci�n do anticoagulante warfarina inhibe a produci�n de residuos de �cido gamma-carboxiglut�mico, o que fai m�is lenta a activaci�n da fervenza de coagulaci�n.

Nos humanos adultos, o nivel normal en sangue de actividade de antitrombina � de arredor de 1,1 unidades/mL. Os niveis nos neonatos de trombina aumentan de forma constante a partir do nacemento ata atinxir os niveis do adulto, desde un nivel de arredor 0,5 unidades/mL que se ten 1 d�a despois do nacemento, ata un nivel de arredor de 0,9 unidades/mL despois de 6 meses de vida.[6]

Mecanismo de acci�n

[editar | editar a fonte]

Na v�a de coagulaci�n do sangue, a trombina act�a convertendo o factor XI en XIa, o VIII en VIIIa, o V en Va, e o fibrin�xeno en fibrina.

O factor XIIIa � unha transglutaminase que cataliza a formaci�n de enlaces covalentes entre residuos de lisina e glutamina da fibrina. Os enlaces covalentes incrementan a estabilidade do co�gulo de fibrina. A trombina interacciona coa trombomodulina.[7][8]

Como parte da s�a actividade na fervenza de coagulaci�n, a trombina tam�n promove a activaci�n e agregaci�n das plaquetas por medio da activaci�n dos receptores activados por protease da membrana plasm�tica da plaqueta.

Retroalimentaci�n negativa

[editar | editar a fonte]

A trombina unida � trombomodulina activa a prote�na C, un inhibidor da fervenza de coagulaci�n. A activaci�n da prote�na C � moi amplificada despois da uni�n da trombina � trombomodulina. A trombomodulina � unha prote�na integral de membrana expresada polas c�lulas endoteliais. A prote�na C activada inactiva os factores Va e VIIIa. A uni�n da prote�na C activada � prote�na S orixina un pequeno incremento na s�a actividade. A trombina � tam�n inactivada pola antitrombina, un inhibidor de serina proteases.

Prote�na

[editar | editar a fonte]
Ancoraxe da protrombina bovina � membrana por medio do seu dominio Gla.[9]

O peso molecular da protrombina � de aproximadamente 72.000 Da. O dominio catal�tico � liberado do fragmento de protrombina 1.2 para crear o encima activo trombina, que ten un peso molecular de s� 36.000 Da.

Xene

[editar | editar a fonte]

O xene da trombina (ou m�is exactamente da protrombina) est� localizado no cromosoma 11 humano (11p11-q12).[3]

Hai uns 30 grupos �tnicos no mundo que presentan deficiencia conx�nita de factor II,[10] o cal non deber�a confundirse coa mutaci�n protrombina G20210A, que tam�n se chama mutaci�n do factor II. A mutaci�n protrombina G20210A � conx�nita.[11]

A protrombina G20210A non est� xeralmente acompa�ada por mutaci�ns noutros factores (o m�is com�n � o factor V de Leiden). O xene pode ser herdado en heterocigose (unha copia), ou m�is raramente, en homocigose (d�as copias), e non est� relacionado co sexo ou o tipo sangu�neo. Cando a mutaci�n est� en homocigose o risco de trombose increm�ntase m�is que cando est� en heterocigose, pero o incremento relativo do risco non est� ben documentado. Outros riscos potenciais de trombose, como os contraceptivos orais poden ser aditivos. A relaci�n da que unha vez se informou entre a enfermidade intestinal inflamatoria (como a enfermidade de Crohn ou a colite ulcerosa) e a mutaci�n protrombina G20210A ou factor V de Leiden foi contradita por investigaci�ns posteriores.[12]

Papel en enfermidades

[editar | editar a fonte]

A activaci�n da protrombina � crucial na coagulaci�n fisiol�xica e na patol�xica. Describ�ronse varias enfermidades raras que implican � protrombina (por exemplo, hipoprotrombinemia). Os autoanticorpos antiprotrombina en casos de autoinmunidade pode ser un factor na formaci�n do lupus anticoagulante tam�n co�ecido como (s�ndrome antifosfol�pido). A hiperprotrombinemia pode ser causada pola mutaci�n G20210A.

A trombina, un potente vasoconstritor e mit�xeno, est� implicada como un importante factor no vasoespasmo nas hemorraxias subaracnoides. O sangue dun aneurisma cerebral roto coagula arredor dunha arteria cerebral, liberando trombina. Isto pode inducir un estreitamento agudo e prolongado do vaso sangu�neo, que pode orixinar unha isquemia cerebral e accidente cerebrovascular.

Al�n deste papel chave no proceso din�mico da formaci�n de trombos, a trombina ten un car�cter acusadamente proinflamatorio, o cal pode influenciar o comezo da progresi�n da aterosclerose. A trombina, actuando por medio dos seus receptores de membrana espec�ficos (receptores activados por protease: PAR-1, PAR-3 e PAR-4), que se expresan abundantemente na parede de todos os vasos arteriais, ten o potencial de exercer acci�ns proaterox�nicas como a inflamaci�n, recrutamento de leucocitos na placa ateroscler�tica, aumento do estr�s oxidativo, migraci�n e proliferaci�n das c�lulas musculares lisas vasculares, apoptose e anxiox�nese.[13][14][15]

Aplicaci�ns

[editar | editar a fonte]

Ferramenta de investigaci�n

[editar | editar a fonte]

Debido � s�a grande especificidade proteol�tica, a trombina � unha valiosa ferramenta bioqu�mica. O sitio de clivaxe sobre o que act�a a trombina (Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser) incl�ese con frecuencia en rexi�ns espazadoras de constructos de prote�nas de fusi�n recombinantes (prote�nas obtidas a partir da fusi�n de dous xenes feita pola tecnolox�a do ADN recombinante). Despois de purificar a prote�na de fusi�n, a trombina pode utilizarse para facer unha clivaxe selectiva entre os residuos de arxinina e glicina do sitio de clivaxe, eliminando de forma efectiva a etiqueta de purificaci�n da prote�na que interesa cun alto grao de especificidade.

Medicina e cirurx�a

[editar | editar a fonte]

O concentrado de complexo de protrombina e o plasma conxelado fresco son preparaci�ns de factores de coagulaci�n ricos en protrombina que poden utilizarse para corrixir deficiencias de protrombina (xeralmente debidas a tratamentos con medicamentos). As indicaci�ns incl�en as hemorraxias intratables debidas � warfarina.

A manipulaci�n da protrombina � fundamental para o modo de acci�n da maior�a dos anticoagulantes. A warfarina e as drogas relacionadas inhiben a carboxilaci�n dependente de vitamina K de varios factores de coagulaci�n, como a protrombina. A heparina incrementa a afinidade da antitrombina pola trombina (igual que o factor Xa). Unha nova clase de f�rmacos chamados inhibidores da trombina directos, inhiben directamente a trombina ao unirse ao seu sitio activo.

A trombina recombinante est� dispo�ible en forma de po que se dil�e en auga. Pode aplicarse topicamente durante a cirurx�a e axuda � hemostase. Pode ser �til para controlar hemorraxias menores en capilares e pequenas v�nulas, pero non � efectiva nin est� indicada para hemorraxias masivas arteriais.[16][17][18]

O tempo de protrombina util�zase para medir o estado da v�a extr�nseca de coagulaci�n do sangue. �sase para determinar as doses de warfarina, danos hep�ticos ou o status de vitamina K. Mide o tempo en que o plasma sanguíneo tarda en coagular despois de engadir diversos aditivos (citrato, calcio, factor III).

Produción de alimentos

[editar | editar a fonte]

Comercializáronse preparados de trombina (marca Fibrimex) que se usan como axente abrandador de carne. Esta trombina deriva de sangue bovino ou porcino.[19] Pode utilizarse para preparar carne reconstituída con distintas partes do músculo ou mesturando carnes de distintos animais eficazmente,[20] ata o punto de que o consumidor podería non poder distinguir esta carne reconstituída da normal.[19]

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ PDB 2C93 Howard N, Abell C, Blakemore W, Chessari G, Congreve M, Howard S, Jhoti H, Murray CW, Seavers LC, van Montfort RL (February 2006). "Application of fragment screening and fragment linking to the discovery of novel thrombin inhibitors". J. Med. Chem. 49 (4): 1346–55. doi:10.1021/jm050850v. PMID 16480269.
  2. ↑ OMIM
  3. ↑ 3,0 3,1 Royle NJ, Irwin DM, Koschinsky ML, MacGillivray RT, Hamerton JL (1987). "Human genes encoding prothrombin and ceruloplasmin map to 11p11-q12 and 3q21-24, respectively". Somat. Cell Mol. Genet. 13 (3): 285–92. PMID 3474786. doi:10.1007/BF01535211. 
  4. ↑ Degen SJ, Davie EW (1987). "Nucleotide sequence of the gene for human prothrombin". Biochemistry 26 (19): 6165–77. PMID 2825773. doi:10.1021/bi00393a033. 
  5. ↑ Schmidt A (1872). "Neue Untersuchungen ueber die Fasserstoffesgerinnung". Pflüger's Archiv für die gesamte Physiologie 6: 413–538. doi:10.1007/BF01612263. 
  6. ↑ Andrew M, Paes B; et al. (1987). "Development of the human coagulation system in the full-term infant". Blood 70 (1): 165–172. PMID 3593964. 
  7. ↑ Bajzar L, Morser J, Nesheim M (1996). "TAFI, or plasma procarboxypeptidase B, couples the coagulation and fibrinolytic cascades through the thrombin-thrombomodulin complex". J. Biol. Chem. 271 (28): 16603–8. PMID 8663147. doi:10.1074/jbc.271.28.16603. 
  8. ↑ Jakubowski HV, Owen WG (1989). "Macromolecular specificity determinants on thrombin for fibrinogen and thrombomodulin". J. Biol. Chem. 264 (19): 11117–21. PMID 2544585. 
  9. ↑ PDB 1nl2 Huang M, Rigby AC, Morelli X, Grant MA, Huang G, Furie B, Seaton B, Furie BC (2003). "Structural basis of membrane binding by Gla domains of vitamin K-dependent proteins". Nat. Struct. Biol. 10 (9): 751–6. PMID 12923575. doi:10.1038/nsb971. 
  10. ↑ Degen SJ, McDowell SA, Sparks LM, Scharrer I (1995). "Prothrombin Frankfurt: a dysfunctional prothrombin characterized by substitution of Glu-466 by Ala". Thromb. Haemost. 73 (2): 203–9. PMID 7792730. 
  11. ↑ Varga EA, Moll S (2004). "Cardiology patient pages. Prothrombin 20210 mutation (factor II mutation)". Circulation 110 (3): e15–8. PMID 15262854. doi:10.1161/01.CIR.0000135582.53444.87. 
  12. ↑ Bernstein CN, Sargent M; et al. (2007). "Mutations in clotting factors and inflammatory bowel disease". Am. J. Gastroenterol. 102 (2): 338–343. PMID 17156138. doi:10.1111/j.1572-0241.2006.00974.x. 
  13. ↑ Borissoff JI, Spronk HM, Heeneman S, ten Cate H. Is thrombin a key player in the 'coagulation-atherogenesis' maze? Cardiovasc Res. 2009;82(3):392-403. PMID19228706.http://cardiovascres.oxfordjournals.org/content/82/3/392.long
  14. ↑ Borissoff JI, Heeneman S, Kilinc E, Kassak P, Van Oerle R, Winckers K, Govers-Riemslag JW, Hamulyak K, Hackeng TM, Daemen MJ, ten Cate H, Spronk HM. Early atherosclerosis exhibits an enhanced procoagulant state. Circulation. 2010;122(8):821-830. PMID20697022. http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/122/8/821
  15. ↑ Borissoff JI, Spronk HM, ten Cate H. The hemostatic system as a modulator of atherosclerosis. N Engl J Med. 2011;364(18):1746-1760. PMID21542745. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1011670
  16. ↑ Chapman WC, Singla N, Genyk Y, McNeil JW, Renkens KL, Reynolds TC, Murphy A, Weaver FA (2007). "A phase 3, randomized, double-blind comparative study of the efficacy and safety of topical recombinant human thrombin and bovine thrombin in surgical hemostasis". J. Am. Coll. Surg. 205 (2): 256–65. PMID 17660072. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2007.03.020. 
  17. ↑ Singla NK, Ballard JL, Moneta G, Randleman CD, Renkens KL, Alexander WA (2009). "A phase 3b, open-label, single-group immunogenicity and safety study of topical recombinant thrombin in surgical hemostasis". J. Am. Coll. Surg. 209 (1): 68–74. PMID 19651065. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2009.03.016. 
  18. ↑ Greenhalgh DG, Gamelli RL, Collins J, Sood R, Mozingo DW, Gray TE, Alexander WA (2009). "Recombinant thrombin: safety and immunogenicity in burn wound excision and grafting". J Burn Care Res 30 (3): 371–9. PMID 19349898. doi:10.1097/BCR.0b013e3181a28979. 
  19. ↑ 19,0 19,1 "Sverige röstade ja till köttklister" [Sweden voted in favor of the meat paste] (en sueco). Dagens Nyheter. 2010-02-09. 
  20. ↑ "Welcome to Fibrimex". Fibrimex website. FX Technology. Arquivado dende o orixinal o 05 de xaneiro de 2019. Consultado o 2010-10-17. 

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Outros artigos

[editar | editar a fonte]

Bibliografía

[editar | editar a fonte]

ligazóns externas

[editar | editar a fonte]
Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Trombina&oldid=6681991»